抗疟疾领域最新研究进展一览

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1. Science:重大突破!根治疟疾有戏!选择性抑制PfCLK3蛋白可杀死处于各个发育阶段的疟原虫

在一项新的研究中,来自苏格兰格拉斯哥大学等研究机构的研究人员取得突破性进展,他们揭示出一种称为TCMDC-135051的新药可能阻止疟疾传播,并且也可能治疗感染着这种致命性寄生虫病的人。这些研究结果为全球抗击疟疾的斗争提供了新的希望。相关研究结果发表在2019年8月30日的Science期刊上,论文标题为“Validation of the protein kinase PfCLK3 as a multistage cross-species malarial drug target”。论文通讯作者为格拉斯哥大学的Andrew Tobin教授。

疟疾是一种由蚊子传播的传染病,目前影响着2亿多人,每年造成近50万人死亡,其中大多数是儿童。

疟疾是由疟原虫引起的,它通过蚊子叮咬感染人类。在感染后,这种疟原虫在肝脏和血液的红细胞中生长。它们也可以在血液中发生变化而呈现出雄性和雌性形式,当蚊子叮咬叮咬并从感染者身上吸取血液时,就会再次感染这些蚊子。

在Tobin教授的领导下,这些研究人员发现一种能够在疟原虫生命周期的全部三个阶段—肝脏阶段、红细胞阶段和配子体发育阶段(亦即性发育阶段)—杀死疟原虫并且阻止疟原虫性发育的药物。

这种新药通过阻止一种称为PfCLK3的必需蛋白的活性起作用,其中这种蛋白控制参与保持疟原虫存活的其他蛋白的产生/活性。通过阻断这种蛋白的活性,这种药物就可以有效地杀死疟原虫,这不仅可以防止它扩散,而且还可以治疗疟疾患者。

Tobin教授说:“我们对这些新发现感到非常兴奋,并希望它们为消灭疟疾的第一步铺平了道路。我们的研究表明通过在疟原虫发育的各个阶段杀死疟原虫,我们不仅发现了一种治愈疟疾的潜在方法,而且还发现了一种阻止疟原虫从人类传播到蚊子然后再感染其他人的方法。”

这种药物—科学家们在经过一种严格的筛选过程后发现的一种强效的化合物—听过阻断必需蛋白PfCLK3的活性来起作用。这种蛋白是一种控制疟原虫中蛋白产生的系统的一部分,通过抑制它,疟原虫不能产生它们存活所必需的很多蛋白。

论文共同作者、格拉斯哥大学维康综合寄生虫学中心主任Andy Waters教授说,“通过抑制PfCLK3,我们证实疟原虫存活所必需的蛋白已停止产生,这会杀死处于多个发育阶段的疟原虫。通过这种方式,我们找到了一种方法,通过杀死感染蚊子的疟原虫形式来阻止疟原虫传播,从而阻止疟原虫在人际间传播。”

疟疾是世界上最致命的传染病之一,它可以通过蚊子叮咬将大量疟原虫带入血液。这种寄生虫通常会导致周期性的流感样和严重发烧等症状的发生,严重情况下伴有组织损伤,并可能导致致命的器官衰竭。

最近,来自柏林Max Planck感染生物学研究所的研究人员发现了因疟原虫感染导致的并发症的可能机制:疟原虫感染会触发血液中的免疫反应,主要目的是进行局部防御。然而,如果免疫反应升级并引发系统化反应,则会损害患者自身的组织。中性粒细胞在此过程中起着重要的作用。

中性粒细胞是人体最丰富的白细胞,它能够识别并破坏侵入我们身体的有害微生物。早在2004年,Max Planck感染生物学研究所的Arturo Zychlinsky领导的研究小组发现了中性粒细胞的特殊防御机制:中性粒细胞通过自杀对病原体做出反应。它们分解细胞和核膜并释放大量的DNA分子,这些DNA网状结构会形成“陷阱(NET)”,从而可以捕获和杀死微生物。然而,NET不仅对病原体构成危险,也会攻击人体自身的组织。因此,如何控制中性粒细胞的激活时间与范围成为了控制副作用的关键。

由Arturo Zychlinsky和Borko Amulic领导的研究小组的研究人员表明,因疟疾感染引发的NETs可能导致器官损伤。这些发现扩大了我们对典型疟疾并发症(例如肝肾衰竭,肺水肿和脑肿胀,这些疾病可能导致患者死亡)的理解。

为了确定NETs在疟疾中的作用,研究人员进行了小鼠实验,并且使用了能够感染啮齿动物并引发肝损伤的特殊疟疾变体,用于模拟人类中出现的相似症状。研究人员首先观察到,感染小鼠血液中的中性粒细胞和NETs浓度很高。为了探究NET与肝损伤之间是否存在联系,他们感染了不能形成NET的转基因小鼠。结果很明显-尽管体内有相同程度的疟疾感染,但转基因小鼠没有出现肝损伤的症状。

“我们能够证明血液中高浓度的NETs会促使受感染的红细胞附着在血管壁上以及促进嗜中性白细胞的聚集-两者都是受感染动物器官损伤的重要原因,”第一作者Lorenz Knackstedt说道。积累的血细胞阻塞了器官中的细血管,缺氧和血管受损造成的出血会导致受影响的器官完全衰竭。

Knackstedt说:“从我们的小鼠实验中得到的结果以及对患者样本的分析将有助于我们了解具有类似严重症状的疟疾和疾病的发生机理。”

目前大约40%的人类生活地区受到疟疾的影响,以及每年约有2亿人感染疟疾,60万人因此丧生。由于气候变化,疟疾的传播正在逐渐加剧。疟疾是由蚊子携带的疟原虫感染引发的,这些病原体是单细胞生物,它们沉积在其宿主的红细胞内,并通过“摄入”血红蛋白生长和繁殖。

应对这种疾病的主要方法是利用喹啉类药物,以及最近被广泛使用的青蒿素药物治疗。然而,迄今为止,通过化合物控制病原性疟原虫感染的手段一直饱受争议。

最近一项研究探究了疟原虫的代谢活动。研究表明,疟原虫在他们的消化液泡(一种类似于袋子的细胞器)中储存了大量的血红蛋白。这会释放出疟原虫无法耐受的含铁血红蛋白分子。疟原虫设法使这些对其“有毒”的分子结晶,以降低毒性。因此,作者猜测活性化合物的作用可能是通过阻止血红蛋白晶体的形成,从而抑制疟原虫的生存与繁殖。

在这项研究中,由哥本哈根大学的Sergey Kapishnikov及其同事首次对感染的血细胞中发生的这一代谢事件进行了研究。他们首先令血细胞感染了疟原虫,然后将被感染细胞与不同浓度的喹啉家族化合物混合处理。

文章作者之一Guttmann解释说:“通过对血液样本进行了冷冻处理,以便我们可以在不破坏宿主结构的基础上观察病原体,进而获得三维X射线断层扫描图像。”

此外,荧光光谱显微镜可以得到血细胞中各类元素的分布图谱。将其与三维X射线图像揭示的细胞结构结合时,可以精确地揭示溴喹化合物的分布及其作用方式。 Kapishnikov解释说:“我们在图像中看到,溴喹在血红蛋白分子晶体表面积聚。这会抑制晶体生长,从而破坏疟原虫的自我解毒过程。”

这些研究还可以扩展到其他药物,例如青蒿素等,并为设计更有效的疟疾治疗方法提供有价值的信息。

4. Science:构建出疟原虫完整生命周期的细胞图谱—疟疾细胞图谱,极大加快疟疾研究和疗法开发

疟原虫是疟疾的致病因子,是具有不同形态发育阶段的单细胞生物,每个阶段都专门生活在极其不同的环境和宿主细胞类型中。这种形态多样性的基础是对它的紧凑基因组的严格调控,不过大约40%基因的功能仍然未知,这阻碍了有效药物和疫苗开发的速度。单细胞RNA测序(scRNA-seq)允许构建发育过程、细胞多样性和细胞间差异的高分辨率图谱,而且它在单细胞生物中的应用揭示了疟原虫在整个生命周期中的个体水平变异。

在一项新的研究中,来自英国、丹麦、肯尼亚、南非、澳大利亚、瑞典和法国的研究人员构建出疟疾细胞图谱(Malaria Cell Atlas),这种图谱呈现出疟原虫在所有形态生命周期阶段的转录组学特征。这种图谱的目标是(i)了解在整个生命周期中的基因功能和使用;(ii)理解发育阶段转变背后的基因调控机制;(iii)发现疟原虫两头下注(bet-hedging)模式;(iv)提供一种参考数据集,可用于了解多种疟原虫物种在实验室中和在自然感染下的寄生虫生物学特性。相关研究结果发表在2019年8月23日的Science期刊上,论文标题为“The Malaria Cell Atlas: Single parasite transcriptomes across the complete Plasmodium life cycle”。

这些研究人员通过使用细胞分选方法分离出1787个疟原虫,并且在涵盖蚊子和哺乳动物宿主中所有生命周期阶段的10个时间点对它们的全长转录组进行了分析。

从这些数据中,他们能够了解发育的精细转录模式,并确定与疟原虫阶段、细胞策略(增殖阶段、生长阶段和有性阶段)和宿主环境相关的标志基因。对整个生命周期中的单细胞基因表达模式的比较揭示出在发育过程中有几组基因的表达模式相似。由此产生的行为相似的基因簇能够推断出仍然未被表征的大约40%基因的可能功能。

通过使用液滴测序,这些研究人员对来自三种疟原虫物种(包括两种人类疟原虫病原体)的红细胞内发育周期的另外15858个细胞进行了测序。他们在生命周期的致病阶段对这三种疟原虫物种的发育轨迹进行了比对,并建立了一种跨物种比较的方法。最后,他们开发出一种保存从天然的受感染携带者中收集的野生疟原虫的实验方案,使用scRNA-seq进行测序,并将疟疾细胞图谱作为参考,以便鉴定出野生疟原虫发育阶段并在单细胞分辨率下表征天然的混合物种感染。

综上所述,这些研究人为疟原虫的所有生命周期阶段生成了转录组数据,并通过互动的疟疾细胞图谱网站发布了这些数据。疟疾细胞图谱提供了关于基因功能和疟原虫发育进程的新见解。他们证实它可以作为转录组学参考,便于解释来自多个物种和多种技术的数据。对具有巨大遗传多样性的野生疟原虫的表征将推动对来自受感染携带者的疟原虫直接进行病理学和传播研究。他们认为疟疾细胞图谱将促进急需的新药、疫苗和传播阻断策略的开发。

5. Cell:科学家鉴别出人类机体的保护性抗体 有望帮助开发新型有效的抗疟疾疫苗

近日,一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自牛津大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种人类抗体,其或能抑制疟原虫进入血细胞中,相关研究或有望帮助开发出新型高效的疟疾疫苗。

研究者Simon Draper教授说道,当被携带疟原虫的蚊子叮咬后,疟原虫首先会进入人类肝脏组织,随后就会移动到血液中,在宿主机体血液中疟原虫会每隔48小时复制10次,而这是引发感染的血液阶段,随后其就会让感染者致病,且有可能是致命性的。疟原虫携带一种名为RH5的蛋白质,其必须结合到血细胞中名为基础免疫球蛋白(basic immunoglobulin,basigin)的人类蛋白上才能够对宿主进行感染,这项研究中,研究者阐明了哪种人类抗体能够有效阻断RH5与basigin的结合,从而阻断疟原虫通过血液来扩散。

截至目前为止,研究人员并不清楚给人类志愿者接种疫苗能够产生哪类特异性抗体,从而能够有效阻断RH5与红细胞进行结合,当某个人被接种疫苗时,其机体就会产生不同类型的抗体来抵御相同的RH5靶点,因此理解哪类特殊抗体能够有效抵御疟疾就显得尤为重要了。本文研究的另一个关键点就是,研究者鉴别出了一种新型抗体,其能通过减缓RH5与红细胞的结合速度来发挥作用,疟原虫依然能够入侵宿主,但这种抗体能够有效减缓这种入侵作用,这或许就使得阻断RH5的抗体有更多的时间来发挥作用,从而使其变得更加有效,这或许是一个令人非常激动的新发现,因为研究结果表明,无法阻止疟原虫进入红细胞的抗体或许依然能够发挥作用,因为其能通过制造更具潜力的保护性抗体来发挥作用。

目前研究人员迫切需要开发出有效的疟疾疫苗,尽管在疟疾流行地区越来越多人使用文章、杀虫剂和药物来预防疟疾,但疟疾每年仍会引发约43万人死亡;如今科学家们并没有成功开发出一种能够抵御疟原虫感染的有效疫苗,然而基于RH5的疟疾疫苗已经初显成效,后期研究者将会继续在英国和非洲地区开展相关试验。

最后研究者Draper说道,我们都知道,阻止疟疾的关键是机体强大的免疫反应,所以每一种抗体都非常重要,下一步我们将基于本文研究结果开发出改进型的RH5疫苗,来诱导更多有效的抗体产生,最终制造出更好的疫苗来有效预防疟疾的感染和传播。

一项最近发表在《PLOS Pathogens》上的最新研究表明,蛋白酶体抑制剂联合其他药物在治疗耐多药的疟疾方面具有潜力,该研究由哥伦比亚大学欧文医疗中心的David Fidock、Caroline Ng、Barbara Stokes和斯坦福大学医学院的Matthew Bogyo 以及他们的同事一起合作完成。

由原生动物疟原虫引起的耐药疟疾在整个东南亚蔓延,因此迫切需要开发新的治疗方案,使用不受现有抗疟耐药性机制影响的化合物。最近的研究已经确定恶性疟原虫蛋白酶体是一个有希望的药物靶点。在这项新的研究中,研究人员描述了两种恶性疟原虫选择性蛋白酶体抑制剂的抗疟活性–共价肽乙烯基砜WLL-vs (WLL)和WLW-vs (WLW)。

这些抑制剂对耐药的恶性疟原虫表现出了强大的抗疟活性,而恶性疟原虫是传统上难以治疗的早期环状疟原虫。此外,与许多先进的抗疟候选药物不同,寄生虫不容易获得对这些蛋白酶体抑制剂的耐药性。没有发现寄生虫对这两种化合物具有交叉抗性;事实上,对一种化合物的部分耐药性常常导致对另一种化合物的过敏。这些数据可以通过蛋白酶体复合物的活性分析和蛋白酶体与这些抑制剂相互作用的分子模型来解释。研究结果还揭示了这些蛋白酶体抑制剂与多种化学上不同的抗疟药物之间的有效协同作用。作者认为,这些结果强调了用小分子抑制剂靶向疟原虫蛋白酶体作为对抗耐多药疟疾的一种手段的潜力。

最近发表在《Science Translational Medicine》杂志上的一项新研究中,科学家们在感染疟原虫的红细胞表面发现了以前未知的天然人体抗体反应靶点。该研究背后的团队认为,使用疫苗来增强这种自然反应可能是阻止疾病及其传播的有效方法。

疟疾仍然是对人类健康的重大威胁,每年约有2.16亿病例,以及超过40万人死亡。特别值得关注的是,最近一年的病例呈反弹上升趋势,主要是在撒哈拉以南非洲和南美洲,以及来自东南亚的青蒿素抗药性的蔓延。

疟疾是由疟原虫引起的,它依赖于蚊子和人类的传播。当受感染的蚊子叮咬人类时,它会注射使人生病并有时导致死亡的寄生虫。寄生虫发育的一部分阶段发生在宿主的红细胞中。

由格拉斯哥大学与荷兰Radboud大学医学中心和哈佛大学合作领导的研究人员研究了来自喀麦隆,布基纳法索,冈比亚和马拉维的500多名感染者的人血浆样本。

该研究发现了新的抗原,这些抗原在复制的无性阶段附着在受感染的红细胞表面,在人体的生命周期中发生了传染性配子体阶段。科学家报告说,人体对这些抗原产生了天然抗体,并且这些抗体中一些抗体水平的增加伴随着疟疾感染期间疟原虫无性阶段和配子体负荷减少。配子体是唯一能够传播给蚊子的寄生虫阶段,因此对于疾病的传播至关重要。新发现的免疫反应减少了无性繁殖和传染性配子体的成熟。

根据今天发表在“JCI Insights”杂志上的一项研究,在患有慢性疟疾的人群中,血液中的某些代谢系统会发生变化,从而有利于寄生虫在体内的慢性繁殖,这一发现对于最终开发更好的疾病检测,治疗和根除至关重要。

研究的第一作者,维克森林大学生物学助理教授Regina Joice Cordy,说,慢性感染约占所有疟疾病例的75%,但往往难以被发现。其中原因是疟疾在慢性阶段通常没有任何症状。

根据世界卫生组织的数据,2017年疟疾感染了87个国家约2.19亿人。同年,这种疾病造成435000人死亡。感染疟原虫寄生虫的蚊子传播疟疾会导致高烧,头痛和发冷。急性感染可导致儿童昏迷和成人多器官衰竭。

而且,虽然研究表明,患有急性疟疾的人在血液中含有更多的寄生虫,并且在重复感染中具有不同的免疫反应,但是对于慢性无症状疟疾感染期间寄生虫和宿主如何反应尚无明确的认识。

“人体非常复杂,”Cordy说。“除了免疫反应,我们的身体还有各种代谢途径,可以在任何特定时间激活。我们想知道在考虑疟疾感染时是否有代谢因素我们没有考虑。”

因此,该研究小组致力于确定人类和感染该病的恒河猴血液代谢物的变化。他们在急性和慢性感染中发现了不同的血液化学,氨基酸的差异显着,它们结合形成蛋白质,是能量的来源;和脂质,储存能量。

例如,一些氨基酸,包括精氨酸和谷氨酰胺,在急性感染期间急剧下降,但在宿主的慢性感染中恢复到接近基线水平,并且疟疾细胞中的氨基酸存在平行变化。科学家也观察到一些脂质通路的代谢变化。这些变化表明宿主 – 寄生虫关系影响某些代谢途径。

科迪说,这项研究揭示了一种成功的寄生虫如何在宿主中共存而不会杀死宿主。“在这项研究中,我们观察到代谢活动的一系列变化,格拉斯哥帮因为宿主和寄生虫进入了它们共存的状态“。(生物谷